INTRODUCCIÓN

La palabra afta significa "quemadura" y procede del griego Aphtay ( Aphta, en latín). La lesión elemental es una úlcera primaria, dolorosa que viene precedida por un pequeño eritema. Se define como "una pérdida de sustancia de la mucosa, aguda, inicialmente necrótica, dolorosa y recidivante" (1, 2).

La Estomatitis Aftosa Recidivante (EAR), conocida vulgarmente como "aftas", son lesiones ulcerosas de etiología desconocida, constituidas por erosiones de histología inespecífica y tratamiento sintomático (3).

Se diferenciaran tres conceptos básicos:

 Aftas verdaderas o vulgares: pérdidas de sustancia de las mucosas, muy dolorosas, agudas y recidivantes, de etiología multifactorial y desconocida (3). Es la lesión elemental.

 Aftoides: son úlceras producidas generalmente por virus. Se inician como vesículas y evolucionan a úlceras. Su etiología es conocida luego no son auténticas aftas.

 Aftosis: Es como se conoce a procesos sistémicos que cursan con aftas o aftoides. Suelen tener localización en la mucosa bucal y genital(3).

Se considera que afectan a un 20% de la población general en algún momento de la vida. El 50 % de los que padecen aftas las presentan antes de los 20 años. Preferencia por el sexo femenino, nivel socioeconómico alto y parece ser que afectan de menor manera a sujetos de raza negra y a árabes. Aparecen en cualquier época del año aunque con ligero predominio en primavera y otoño. Las estadísticas de prevalencia varían dependiendo de quien y en que país hace el estudio.

ETIOPATOGENIA (Tabla 1)

La etiología es, aún, desconocida. Multifactorial y controvertida, se asocia la aparición de aftas en la mucosa bucal con diferentes estados de salud del individuo, con traumatismos sobre la mucosa bucal, con la ingesta de determinados alimentos, con alguna deficiencia nutricional u hormonal que al coincidir en individuos previamente predispuestos a padecerlas por su constitución genética ocasionarían la patología. Se revisa a continuación la etiopatogenia de este trastorno.

1.-Genética

Alrededor del 50 % de los familiares en primer grado de los pacientes con EAR también la padecen (4). En éstos pacientes se ha observado un aumento del antígeno leucocitario humano A2, B12, DR2, DR5 y A28 en griegos; DR7 y MT3 en sicilianos y DRw9 en chinos (4). Son datos que no llegan a ser del todo aclaratorios. La posibilidad de tener aftas es mayor si uno de los padres las padece, aumenta si son ambos y la incidencia es muy alta en gemelos.

2.-Factores inmunológicos

Parece ser que es ésta la línea de investigación más prometedora en cuanto al esclarecimiento de la etiología de las aftas. Se está trabajando en dos grandes líneas de investigación.

2.a.-Sistema inmunitario humoral (1,3,4,5)

2.a.1.-Auto anticuerpos: Al parecer existen alteraciones del sistema inmunitario humoral y se ha demostrado la existencia de autoanticuerpos contra las membranas mucosas bucales, pero reaccionan mas con las células espinosas que con las basales y tienen reacción cruzada con otros epitelios en los que no se producen este tipo de úlceras.

2.a.2.-Vasculitis por inmunocomplejos: Algunos autores sostienen la teoría de que la presencia de eritrocitos y neutrófilos en la histopatología de las lesiones es debida a los inmunocomplejos circulantes, determinantes de una vasculitis que permite la extravasación de dichos elementos. Serían los neutrófilos los responsables de la liberación de sustancias citoplasmáticas líticas que provocarían la destrucción del epitelio subyacente como respuesta a la presencia de complejos antígeno-anticuerpo y de complemento en las paredes vasculares. En investigaciones recientes de han detectado niveles elevados de anticuerpos anticelulares endoteliales (AACE), de moléculas de adhesión vascular (VCAM- 19) y de sectina E sugerentes de vasculitis como causa de la lesión.

2.a.3.- Inmunoglobulinas: Se han estudiado las concentraciones séricas de inmunoglobulinas en el curso de las lesiones aftosas. Se han encontrado variaciones de Ig A, Ig D, Ig G e Ig E, según el curso evolutivo de la enfermedad y según que síndrome aftoso se esté estudiando.

2.b.- Sistema inmunitario celular

2.b.1.- Linfocitos: En fase preulcerativa se observan linfocitos T4 en el área afectada que pueden actuar como mediadores de respuesta. Las células basales de la zona presentan antígenos HLA-DR. Esto hace pensar que dichas células presentan los auto antígenos a las células T4, colaborando así en la destrucción celular.

2.b.2.- Alteraciones en las subpoblaciones de linfocitos: Aumento de linfocitos T inductores (T4) y disminución de los linfocitos T supresores (T8). La relación T4/T8 en el período preulcerativo es 10/1, se invierte en el ulcerativo 1/10 y vuelve a ser 10/1 al resolverse el proceso. Estas alteraciones en el equilibrio de linfocitos pueden ser la causa de aftas resistentes al tratamiento en pacientes VIH positivos.

3.-Factores microbiológicos

Aunque durante mucho tiempo se han implicado virus y bacterias como desencadenantes de los síndromes aftosos, no ha podido demostrarse en ninguno de los casos.

Estudios con Inmunofluorescencia no han conseguido demostrar la presencia de virus en lesiones aftosas, a pesar de que el curso de las lesiones fue mas corto, menos grave y con menores recurrencias en pacientes tratados con Aciclovir. Pero no hay acuerdo entre los autores, mientras unos consideran que mejoran los síntomas (Pedersen) para otros no hay diferencia significativa (Wormster et al.).

Tampoco se ha podido demostrar para las bacterias por más que en algunos casos se aislaron gérmenes a causa de una sobre infección bacteriana. Se está estudiando el Helicobacter pylori como agente etiológico, pero todavía no ha podido demostrarse.

4.-Factores sistémicos

4.a.-Alteraciones hormonales

Con frecuencia se han relacionado las aftas con el ciclo menstrual:
 Aftas catameniales: anteriores a la menstruación.

 Aftas postovulatorias. Estarían producidas por el aumento de progesterona y la disminución de estrógenos, que comportaría una disminución de la queratinización mucosa y un aumento de la fragilidad epitelial. Durante el embarazo no hay aftas, tal vez por el aumento de estrógenos. No ha podido demostrarse (4,5).

4.b.-Estrés

En personas susceptibles de padecerlas, las situaciones de gran tensión emocional pueden actuar como desencadenantes de un brote de EAR. Pedersen (5) realizó un estudio valorando el estado psicológico de los pacientes mediante la escala de reajuste social (SRRS) y la escala visual análoga ( SVA). Se realizaba a cada paciente en dos momentos diferentes, cuando tenían lesiones y sin ellas y no halló diferencias significativas.

4.c-Tabaco

4.d.-Alteraciones digestivas

Las aftas pueden ser la primera y a veces durante mucho tiempo única manifestación de algunas enteropatías. La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn cursan con úlceras bucales. En la intolerancia al gluten pueden darse aftas sin enteropatía, y mejorarían mucho al eliminarlo de la dieta.

4.e.-Traumatismos

Como la inyección de anestesia, cepillado brusco o con cepillos muy fuertes, tras tratamiento dental.

4.f.-Hipersensibilidad a alimentos ( Tabla 2)

Algunos pacientes presentan una relación causa-efecto con la ingesta de determinados alimentos y la aparición de aftas. Se han encontrado anticuerpos contra la leche de vaca y la alfa-gliadina del trigo, aunque no desarrollaban aftas al ingerir alimentos de los comúnmente considerados alergénicos (tomates, fresas, nueces). A continuación se expone una lista de los alimentos que se han relacionado con la aparición de aftas:

 Leche de vaca
 Gluten
 Trigo entero, centeno, cebada, avena, harina de trigo
 Chocolate
 Nueces
 Marisco
 Soja
 Queso
 Vinagre
 Tomate, manzana, limón, piña
 Mostaza francesa
 Colorantes y conservantes
 Otros: ácido benzoico, cinnamaldehído, níquel, parabeno, dicromato, ácido sórbico, mercurio, perfumes, metilmetacrilato, fósforo, bálsamo del Perú

4.g.-Enfermedades hematológicas

Durante años se han asociado las aftas con deficiencia hemática de ácido fólico, hierro y vitaminas del complejo B (B1, B6, B12). Probablemente la importancia de éstos factores es menor de la atribuida y actuaría como precipitante de la aparición de las aftas. También con la granulopenia aunque el tipo de lesiones que se observan en las agranulocitosis carecen del eritema perilesional de las aftas.

HISTOPATOLOGÍA Y CLÍNICA (3,5)

Las aftas son lesiones que se localizan en la cavidad bucal, caracterizadas por pérdida de sustancia (úlcera), muy dolorosas (dolor urente), de aparición súbita y cuyo curso es recurrente. Curan sin dejar secuelas (cicatriz).

La histopatología es la típica de una úlcera inespecífica: pérdida brusca de una porción de epitelio con necrosis, corion hiperémico e infiltrado leucocitario. Las glándulas salivales accesorias están afectadas por fibrosis periductal y peri alveolar, ectasia ductal e inflamación crónica moderada. En la superficie de la ulceración se observan gran cantidad de neutrófilos, linfocitos y monocitos. Puede observarse también crecimiento de microorganismos en la superficie. En los bordes de la úlcera se observa proliferación endotelial y fibroblástica (tejido de granulación).

CLASIFICACIÓN(1, 3, 5, 6)

Por las manifestaciones clínicas, se establecen tres tipos de aftas, menores o leves, mayores o graves y ulceraciones herpetiformes recidivantes o estomatitis aftosa recidivante.

1.- Aftas menores (Afta minor o menor de Mickulicz- 1898)

Son pequeñas úlceras de morfología oval o redondeada, de entre 2 y 5 mm. de diámetro, pérdida de sustancia superficial, fondo amarillento, necrótico, poco profundas. Los bordes son poco elevados, turgentes, ligeramente indurados, con un halo eritematoso rodeando a la lesión. Se inician como una mancha rosada que en pocas horas se ulcera. Dolor urente, intenso, espontáneo, irradiado, que aumenta con los ácidos y picantes y al masticar y hablar. Asientan en zonas no queratinizadas de la mucosa bucal.

Se localizan, por orden de frecuencia en: mucosa labial, surco vestibular, mucosa yugal, borde lingual, suelo de boca, encía y paladar. Hay afectación ganglionar en el 50% de los casos. Curan espontáneamente en una semana, sin dejar cicatriz. Suelen recidivar dejando períodos mas o menos largos sin sintomatología.

2.- Aftas mayores (Afta major o mayor de Sutton- 1911)

Son erosiones de la mucosa de diámetro superior a 0'5-1 cm., profundas y destructivas pueden alcanzar el tejido conectivo y presentar un fondo hemorrágico por lesión de los vasos. Persisten estacionarias durante mucho tiempo y los brotes se suceden sin período libre de lesiones. La mayoría de las veces curan con cicatriz, dejando la mucosa hipocrómica y con fibrosis superficial. Localizadas en la mucosa no queratinizada.

3.- Estomatitis aftosa herpetiforme (Forma herpetiforme de Cooke- 1960)

Caracterizada por la presencia de múltiples aftas menores de tamaño entre 1 y 3 mm. junto a alguna mayor, muy dolorosas, localizadas en cualquier parte de la mucosa, con tendencia a unirse formando lesiones irregulares de aspecto similar a las herpéticas.

SÍNDROMES AFTOSOS (1, 3, 4)( Tabla 3)

1.-Síndrome de Behçet: Para algunos autores es una forma clínica especial dentro de las estomatitis aftosas. Para otros la EAR sería una forma frustrada de enfermedad de Behçet. Se manifiesta con lesiones orales muy similares a las que se encuentran en la EAR, aunque con morfología más irregular, más numerosas y con localización de preferencia en paladar y orofarínge.

Es multisistémico, se reconocen cuatro tipos clínicos: mucocutáneo, artrítico, neurológico y ocular. Pueden existir además alteraciones gastrointestinales, vasculares, pulmonares, renales, musculares y hematológicas.

De etiología desconocida, las úlceras se producen por una reacción citolítica mediada por anticuerpos e inmunocomplejos. Existe un aumento de las IgA, IgG, IgM séricas y auto anticuerpos contra la mucosa bucal, también inmunocomplejos capaces de activar la vía del complemento. Todo esto sumado al aumento de mediadores inflamatorios y el aumento de migración de neutrófilos produce vasculitis que afecta a capilares y vénulas de los diferentes órganos diana implicados.

El grupo internacional de estudio para la enfermedad de Behçet estableció en 1990 los siguientes criterios mayores para el diagnóstico: 1.- Úlceras orales recidivantes de cualquiera de los tres tipos que se consideran, con un mínimo de tres episodios en un año.

2.- Asociadas a dos o más de los siguientes signos:

 Úlceras genitales recidivantes

 Lesiones oculares: uveítis anterior o posterior, presencia de células en vítreo, vasculitis retiniana, queratitis, iritis, conjuntivitis

 Lesiones cutáneas: eritema nudoso, pseudofoliculitis, lesiones
papulopustulosas o nódulos acneiformes

 Análisis de patergia positivo (a las 24-48 horas)

Los criterios menores son: artritis, afectación del sistema nervioso central, afectación gastrointestinal, vascular y cardiovascular y antecedentes familiares.

La presencia de tres criterios mayores o de dos mayores y dos menores confirma el diagnóstico clínico del síndrome.

2.- Enfermedad de Sutton: También conocida como periadenitis mucosinequiante se caracteriza por un afta gigante junto a una glándula salival menor que produce su necrosis y apertura a la cavidad bucal. Se inicia como un nódulo o pápula rojiza que crece hasta tener unos 3-4 cm., posteriormente se ulcera para resolverse al cabo de 30 o más días dejando una cicatriz.

3.- Síndrome de Reiter: Caracterizado por la asociación de artritis asimétrica, uretritis no gonocócica, conjuntivitis, aftas bucales, balanitis circinada con úlceras en meato uretral y glande y queratodermia con hiperqueratosis en la palma de la mano y en la planta del pie.

4.- Aftosis bipolar de Newmann: Aftas bucales y genitales simultáneas. Preferencia por el sexo femenino.

5.- Síndrome de Magic: Úlceras bucales, úlceras genitales y policondritis

DIAGNÓSTICO

Fundamentalmente clínico. Las características clínicas de cada lesión serán la base para el diagnóstico diferencial con otras patologías que cursan con ulceraciones de la mucosa bucal.

Los exámenes de laboratorio servirán para descartar alteraciones hematológicas o de índole sistémica y poca cosa más a pesar de los aumentos de inmunoglobulinas y de los anticuerpos antimucosos descritos.

La histopatología, como ya se describió, es la de una ulceración inespecífica: pérdida brusca de un sector del epitelio, necrosis, corion hiperémico e infiltrado inflamatorio. Gran cantidad de neutrófilos, linfocitos, monocitos y microorganismos en la superficie. Proliferación endotelial y fibroblástica con formación de tejido de granulación en los bordes y en el fondo.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL (3,5)

Con las enfermedades que cursan con ulceraciones bucales ( Tabla 4 ).

1.-Infecciones víricas

Primoinfección herpética o gingivoestomatitis herpética aguda: mayor incidencia en niños. En la cavidad bucal se observa gingivitis aguda, numerosas vesículas en mucosa yugal, labial y lingual. Viene acompañado por afectación sistémica: malestar general, fiebre, artralgias, sialorrea, halitosis, adenopatías dolorosas y reacción serológica específica para el Virus Herpes Humano-1.

Herpes recidivante intrabucal, cursa con vesículas agrupadas en ramilletes que originan úlceras múltiples confluyentes de bordes irregulares en sacabocados o circinados.

Herpes-zoster, predominan en personas mayores de 60 años, son unilaterales y coexisten con lesiones cutáneas.

Herpangina, presenta vesículas en pilares anteriores y paladar blando, lugar no habitual para las aftas. Se inicia como enfermedad infecciosa aguda.

Fiebre aftosa o glosopeda (7), es una zoonosis específica de los animales de pezuña. El agente infeccioso es un picornavirus, acidolábil, resistente a la desecación y a la congelación. El hombre puede contagiarse por el contacto directo con el animal enfermo o por ingerir leche cruda. Presenta fiebre, mal estado general, lesiones vesiculosas que posteriormente se ulceran en pies y manos. Las lesiones bucales son secundarias a las de las manos.

Enfermedad boca, manos, pies, causada por un virus Coxsackie. Presenta ampollas en boca, manos, pies. Tiene poca afectación general.

Aftoides infecciosas, aparecen durante la evolución de enfermedades como la colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn.

2.-Enfermedades mucocutáneas

Resulta fácil establecer el diagnóstico diferencial con las lesiones vesiculoampollares de curso crónico como los pénfigos, los penfigoides, el liquen plano y el lupus eritematoso, ya que las aftas curan en 8 a 10 días aunque los brotes dejen poco espacio de tiempo entre ellos. La dificultad aparece cuando los procesos son de curso agudo.

Aftoide de Pospischill-Feyter, aparece en niños tras enfermedades infecciosas. El agente etiológico es el virus del herpes simple que ocasiona vesículas peribucales, perinasales, periorbitarias. Son vesículas grandes que empiezan a desecarse por el centro, una vez se han roto y perdido el exudado. Cursa con adenopatías.

Eritema multiforme, tiene un curso agudo y se resuelve espontáneamente en unos días. Las lesiones son variadas: máculas, ampollas, vesículas, erosiones y costras serohemáticas. Histológicamente se observan ampollas subepiteliales o intraepiteliales

3.- Enfermedades hematológicas

Durante el curso de las enfermedades hematológicas malignas, básicamente las leucemias, se producen úlceras en la cavidad bucal debidas a la deficiencia de leucocitos sanos. También aparecen en las agranulocitosis. Se diferencian de las aftas porque son lesiones necrobióticas, sin eritema perilesional y van acompañadas de zonas purpúricas.

Especial consideración merece la Neutropenia cíclica(8). Es una enfermedad congénita, hereditaria con carácter dominante de expresión variable. Se caracteriza por una neutropenia recurrente con intervalos regulares (entre 20 y 22 días). La manifestación clínica es cuadros recurrentes de fiebre, úlceras bucales, odinofagia, adenopatías cervicales y estomatitis. Pueden afectarse también la mucosa vaginal y la intestinal.

4.-Lesiones por agentes físicos y químicos

No es difícil establecer el diagnóstico ya que hay una relación clara causa- efecto.

Radiaciones: las lesiones tienen una relación directa con la dosis administrada y el tiempo de irradiación. Se produce un eritema con formación de placas blandas en mucosa labial y yugal y en la lengua, que acaba originando ulceraciones. Son múltiples, muy dolorosas, próximas a la zona de radiación y curan al finalizar ésta.

Agentes químicos: los tratamientos de quimioterapia producen las úlceras tanto por el efecto tóxico directo sobre la mucosa como por la mielosupresión. Son lesiones múltiples, profundas, grandes, necróticas y con inflamación mínima en la base. Curan al eliminar el fármaco. También pueden producirse por el contacto directo de un fármaco con la mucosa bucal. La lesión tiene las mismas características y cura sin problemas al dejar de aplicar el fármaco.
5.- Úlcera maligna

Lesión ulcerada, de larga evolución, no dolorosa al principio, sin clara relación causa-efecto, muy profunda, bordes evertidos, fondo sucio, dura y consistente al tacto. La histología será definitiva en este caso para establecer el diagnóstico.

TRATAMIENTO (1, 3, 4, 5, 9, 10)

No hay tratamiento específico y todos los que se utilizan mejoran la sintomatología.

El tratamiento de la EAR tiene como objetivo primordial disminuir la sintomatología, espaciar los brotes y evitar las recidivas. Las formas poco sintomáticas en que el paciente no pierde calidad de vida, con brotes muy espaciados no requieren tratamiento.

Una vez establecido el diagnóstico de afta ( EAR) y conocida la relación con un agente desencadenante o una deficiencia, el primer paso será la corrección del mismo. Para evitar traumatismos se pulirán aristas cortantes de los dientes, obturaciones irritantes; se evitarán los alimentos muy sólidos y se instruirá al paciente en la técnica para un correcto cepillado con un cepillo suave. Se suprimirán de la dieta los alimentos que desencadenan el brote y se indicará al paciente la necesidad de tratar su estrés, sea con ansiolíticos sea con técnicas de relajación.

El paso siguiente es el tratamiento del brote y puede realizarse local o general. El tratamiento general está indicado cuando el local no es suficiente para controlar el brote o cuando las aftas forman parte de la sintomatología de un síndrome aftoso y siempre en colaboración con el especialista que trata el resto de las patologías.

A.- Tratamiento local

A.1.- Antisépticos: Digluconato de Clorhexidina, en concentración al 0'12-0'20 % como colutorio o en forma de gel al 1%. El colutorio se usará para realizar enjuagues tres veces al día tras las comidas y el gel se aplicará tres veces al día sobre las lesiones. Evita la sobre infección de la úlcera acelerando su curación.

A.2.- Antibióticos: Tetraciclinas, 250 mg de tetraciclinas disueltos en 10 ml de agua. La solución se mantiene en la boca como enjuague. Es muy útil en la forma herpetiforme.

A.3.- Corticoides tópicos: en la actualidad son la mejor ayuda en el tratamiento de la estomatitis aftosa. Se usan en forma de colutorios, pomadas, geles, aerosoles, infiltraciones perilesionales o comprimidos que se disuelven en la boca.

 Acetónido de Triamcinolona al 0'05-0'1% en orabase o en solución acuosa

 Propionato de Clobetasol al 0'025% en orabase

 Fluocinolona al 0'05-0'1% en orabase

Las infiltraciones perilesionales están indicadas en las aftas mayores, muy dolorosas y con lenta cicatrización. Se usa un preparado de Triamcinolona (0'5 mg por 2'5 cm2 de lesión = 25 mg/ml).

A.4.- Otros:

• Benzidamida en colutorio
• Carbenoxolona en orabase
• Pomadas de: alfa-2-interferón humano, Ciclosporina tópica, Deglicirricinato, Ácido 5-amino salicílico tópico

B.- Tratamiento general

b.1.- Corticoides: cuando los medicamentos locales hayan fracasado.

Prednisona en tabletas de 20 mg, 2 diarias durante 5 días y luego 1 diaria durante una semana más.

Acetónido de Triamcinolona en comprimidos de 8 mg, 3 veces al día.

b.2.- Talidomida: posiblemente por su efecto inmunomodulador. La dosis es 100 mg/ día durante 2-3 meses. Es teratógena por lo que debe ser muy controlada su administración en mujeres en edad fértil. Se usa en aftas que no responden a otros tratamientos y en pacientes VIH- positivos.

b.3.- Colchicina: en dosis de 0'6 mg, tres veces al día. Aunque puede usarse una dosis mayor asociada a talidomida. Las dosis sería 100-200 mg de Talidomida y 1-3 mg de Colchicina.

b.4.- Lisozima: a dosis de 500 mg cada 12 horas.

b.5.-Gammaglobulinas y factor de transferencia: todavía están en fase de estudio.

b.6.- Levamisol: 150 mg repartidos en tres tomas al día, 2 días a la semana, durante dos meses, conseguía una mejoría significativa (Lehner et al) en el 64 % de los pacientes. Su uso está muy controvertido por los efectos secundarios que produce.

b.7.- Inmunosupresores: Azatioprina 50 mg dos veces al día.

b.8.- Sulfato de zinc: algunos autores han demostrado su utilidad con dosis de 660 mg al día, o bien combinando 300 mg orales con pomada de sulfato de zinc al 1%.

b.9.- Interferón: a dosis de 1.200 UI / día controlaron las aftas en dos semanas. Será la última alternativa de tratamiento ya que produce muchos efectos secundarios.

b.10. Laserterapia: tanto con el láser HeNe como el de CO2 se ha observado efecto beneficioso sobre los signos y síntomas de las aftas.

b.11.- Otros: además de los anteriores se han intentado diversos tratamientos con: ácido cromoglícico, cromoglicato disódico, aciclovir, etretinato, isoprinosina, longovital, anapsos, pentoxifilina, aloe vera en hidrogel (9), ciclosporina, hidroxiurea(sobre todo en pacientes HIV-positivos) (10).

Conclusión

Resumiendo, la conducta terapéutica a observar ante una EAR, una vez controlados los factores desencadenantes, sería en primer lugar el tratamiento local con colutorios o geles de Clorhexidina, o con solución acuosa de Triamcinolona o preparados en orabase de Triamcinolona al 0'1% o Fluocinolona al 0'1-0'05 %.

Si con estas medidas no se obtiene mejoría el paso siguiente será el tratamiento sistémico con Corticoides o con Talidomida (sobre todo en pacientes VIH-positivos), manteniendo asociada la terapia con el tratamiento local.